淋巴上皮瘤样胆管癌（LEL-CC）是胆管癌的一种罕见亚型，其特征为未分化的恶性上皮细胞及显著的淋巴样细胞浸润。由于其罕见性，目前尚无针对LEL-CC的既定治疗方案，且关于这种罕见肿瘤基因组特征的可用数据十分有限。本文介绍了一位有丙型肝炎相关肝硬化病史的 84 岁女性患者，确诊为EB病毒阴性的LEL-CC。首次诊断时，该肿瘤与中分化肝细胞癌共同表现为双原发肿瘤。患者接受手术切除后，出现了结肠内转移复发。全面基因组分析显示，该肿瘤具有与其他起源部位的淋巴上皮瘤样癌一致的独特遗传学特征。本文病例的遗传学和临床特征凸显了对这种罕见胆管癌亚型开展进一步研究的必要性。深入了解此类癌症背后的分子机制，有望推动开发出有效的靶向治疗或免疫治疗方案。
背 景
淋巴上皮瘤样胆管癌（LEL-CC）是胆管癌（CC）的一种罕见亚型，其组织学特征为肿瘤及周围间质中存在淋巴样细胞浸润。1996年，Hsu等人首次报道了LEL-CC病例。此后，陆续有更多病例被记录，近年来相关报道数量有所增加。
具有淋巴上皮瘤样特征的肿瘤已在多个器官中被报道，包括胃肠道、肺、唾液腺、胸腺和泌尿系统。与更为人熟知的淋巴上皮瘤样胃癌亚型类似，EB病毒（EBV）感染与这种罕见胆管癌亚型之间的关联已被广泛报道。有证据表明，EBV感染可能直接参与LEL-CC的肿瘤发生过程。然而，并非所有与EBV相关的胆管癌病例都表现出淋巴上皮瘤样特征，约30%的LEL-CC病例为EBV阴性。
展开剩余92%LEL-CC通常缺乏特异性症状，因此常在无症状患者的影像学检查中被偶然发现。针对LEL-CC影像学特征的研究显示，与经典肝内胆管癌（iCC）相比，LEL-CC表现为具有以下特征的肿块：高血供、造影剂廓清、瘤内延迟强化或假包膜强化，且边界清晰。然而，这些影像学特征可能与转移瘤、肝内胆管癌和肝细胞癌（HCC）的特征重叠，这意味着LEL-CC的诊断主要依赖组织病理学检查。
LEL-CC的组织病理学诊断依据包括：识别出低分化的大多边形肿瘤细胞，这些细胞具有泡状核和明显的核仁，排列成巢状、片状或条索状；同时存在显著的淋巴样间质，其中常密集浸润有T淋巴细胞和B淋巴细胞，偶尔会形成淋巴滤泡。LEL-CC的免疫组化特征表现为胆道上皮标志物染色阳性，而肝细胞标志物表达阴性。这些与鼻咽癌相似的组织学特征有助于将LEL-CC与其他原发性肝癌区分开来。不过，目前尚未明确诊断所需的淋巴细胞浸润具体数量或密度，且已有研究描述了包含中高分化腺体成分的混合形态。
尽管LEL-CC被认为是一种罕见疾病，但近年来报道的病例数量不断增加。然而，关于该肿瘤的分子特征以及晚期病例的最佳治疗策略仍十分有限。本文报道一例经过全面基因组分析的EBV阴性LEL-CC病例，该病例表现为与肝细胞癌共存的双原发肿瘤，且在术后首次复发时出现了不典型的结肠转移。
病 例
患者女，84 岁，2019 年 10 月前往意大利帕维亚圣马泰奥基金会IRCCS综合医院内科门诊进行肝硬化随访。患者于 1998 年被诊断出感染丙型肝炎病毒（HCV），并接受了聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗，但因副作用，两种治疗均于 2006 年中断，且未实现病毒清除。超声检查发现肝脏有两个结节：一个位于第VIII段，大小为 37 mm；另一个位于第VI段，大小为 14 mm。腹部磁共振成像（MRI）证实了这两个结节的存在，且各自呈现出不同的影像学特征。第VIII段的病灶边界清晰，类似假包膜，动脉期呈均匀显著强化，门脉期造影剂明显廓清，假包膜仍清晰可见，符合肝细胞癌（HCC）的典型表现（图1A、C）。相比之下，第VI段的病灶显示出肝包膜回缩迹象，动脉期可见边缘强化，且该强化在静脉期持续存在，这是胆管癌（CC）的特征性表现（图1B）。两个病灶在肝胆期均呈低信号（图1D）。实验室检查显示肝功能良好。血液肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（Ca 19.9）均在正常范围内，甲胎蛋白（AFP）水平为 11554.8 IU/ml。此外，乙型肝炎病毒（HBV）感染标志物（包括乙肝表面抗原和核心抗原）均为阴性。
▲图1 诊断时的MRI影像
在超声引导下对两个结节进行了细针穿刺活检，病理报告显示第VIII段结节为中分化肝细胞癌，表达Hep-Par1（肝细胞抗原1）和谷氨酰胺合成酶，甲胎蛋白（AFP）与磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3）呈部分阳性。而第VI段结节的病理报告显示为低分化癌，其免疫组化特征可排除肝细胞分化（细胞角蛋白8/18、细胞角蛋白7、细胞角蛋白19呈阳性表达，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、AFP、Hep-Par1、尾型同源盒转录因子2（CDX2）、甲状腺转录因子1（TTF1）、配对盒基因8（PAX8）、p40及突触素均呈阴性）。患者最初不愿接受手术，在 2019 年 12 月至 2020 年 2 月期间接受了多次经皮无水乙醇注射治疗，第VIII段结节治疗反应良好，但第VI段结节出现生长迹象。2020 年 8 月的计算机断层扫描（CT）显示，第VI段结节增大至 30×39 mm，中心区域出现坏死，边界不均匀，增强扫描时边缘呈明显均匀强化。血液肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（Ca 19.9）仍处于正常范围，但AFP水平升高至 347.6 IU/ml。经过多学科团队的充分讨论，患者于 2020 年 9 月接受了第VI段结节的开腹肿瘤切除术。病理报告显示，在混合性肝硬化（小结节型与大结节型并存）背景下，该结节为淋巴上皮瘤样胆管癌（LEL-CC）。肿瘤被描述为低分化肿瘤，由体积较大、形态异型的梭形细胞构成，细胞核呈泡状，生长模式为实体-合体状，局灶可见腺体结构。伴随特征包括坏死区域、间质纤维化，以及以大量CD3+ T淋巴细胞为主的瘤内重度炎性浸润。免疫组化结果符合LEL-CC的诊断（细胞角蛋白8/18阳性、上皮膜抗原（EMA）阳性、细胞角蛋白7弱阳性/阴性、细胞角蛋白19弱阳性/阴性、细胞角蛋白20弱阳性/阴性、Hep-Par1阴性）（图2）。EB病毒编码RNA（EBER）原位杂交（ISH）检测结果为阴性。免疫组化分析显示错配修复功能正常（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6均呈阳性染色）。癌旁肝组织可见微血管侵犯迹象，但未发现神经侵犯。患者未接受术后化疗，继续定期进行临床随访和影像学检查。
▲图2 本文淋巴上皮瘤样胆管癌病例的病理特征
截至 2021 年 2 月，患者肝III段发现一个新结节（21×17 mm），甲胎蛋白（AFP）水平为 475.5 IU/mL。经多学科团队再次讨论后，患者于 2021 年 5 月接受了肝III段腹腔镜楔形切除术。病理报告证实该结节为淋巴上皮瘤样胆管癌（LEL-CC）。2021 年 7 月首次随访CT扫描显示，患者肝VI段出现新结节。此外，升结肠腔内发现一个 4×3 cm的结节，该结节在之前的CT扫描中未被检出（图3）。结肠镜检查显示，结肠肝曲存在狭窄性新生物，标准结肠镜无法通过（图4）。结肠活检结果显示为低分化肿瘤，其免疫组化特征与近期切除的LEL-CC转移灶相符。由于存在结肠梗阻风险，患者接受了右半结肠切除术及回肠结肠侧侧吻合术。病理报告证实该病灶为此前切除的LEL-CC转移灶。
▲图3 CT扫描图像显示结肠内转移
▲图4 结肠镜检查显示结肠肝曲处有一个半环形、亚狭窄肿块
2021 年 9 月至 2022 年 2 月，患者接受了 7 个周期的顺铂联合吉西他滨术后化疗，达到部分缓解，靶病灶直径总和缩小 54%。在治疗间歇后疾病进展，再次使用顺铂联合吉西他滨治疗，仍达到部分缓解，靶病灶直径缩小 44%。考虑到疾病范围有限，且此前治疗间歇期无进展生存期较短，患者接受了肝VI段楔形切除术。病理报告证实，组织学和免疫组化结果与此前LEL-CC的转移灶相符。PD-L1免疫组化染色显示，肿瘤细胞和免疫细胞均高表达PD-L1：肿瘤比例评分（TPS）为 50%，综合阳性评分（CPS）为 60。作为临床试验（NCT05918666）的一部分，使用F1CDx检测对手术标本进行全面基因组分析，发现以下基因变异：MET、CCND1、FGF19、FGF3和FGF4扩增，NFKBIA突变（W11fs*1），以及TERT启动子突变（124C>T）。肿瘤突变负荷为每兆碱基 4 个突变。患者维持无病状态至 2023 年 2 月，此时发现新的肝脏病灶，遂启动FOLFOX-6方案治疗，达到部分缓解（靶病灶缩小 58%）。由于顺铂的累积毒性持续存在（1级听力减退），选择该方案而非再次使用顺铂联合吉西他滨。然而，治疗过程中出现1级血小板减少症、2级感觉异常和2级疲劳，导致 7 个周期后中断治疗。2023 年 12 月，随访CT扫描显示肝脏和腹膜后淋巴结疾病进展。启动吉西他滨单药治疗，但首次影像学复查显示肝脏疾病进展。2024 年 4 月，启动卡培他滨方案治疗，疾病稳定，肿瘤大小略有缩小（靶病灶直径总和减少 21%）。该治疗持续至 2024 年 11 月，腹部CT扫描显示肝脏疾病进展。因疲劳暂时加重中断治疗后，2025 年 3 月启动FOLFIRI方案治疗，目前仍在进行中。
讨 论
据研究人员所知，这是首例关于EBV阴性淋巴上皮瘤样胆管癌（LEL-CC）的报道，该病例表现为与肝细胞癌（HCC）并存的偶发性双原发肿瘤，并以罕见的结肠内转移形式复发。同一患者同时发生肝细胞癌和肝内胆管癌（iCC）是罕见事件，估计患病率低于 0.5%。既往报道显示，这种罕见情况在病毒性肝炎或肝硬化患者中更为常见，而病毒性肝炎和肝硬化是肝细胞癌和肝内胆管癌的公认危险因素。然而，由于过去肝细胞癌常仅基于影像学表现确诊，同步双原发癌的真实患病率可能高于当前报道。既往研究表明，肝内胆管癌的分期是决定肝细胞癌-肝内胆管癌双原发癌患者预后的主要因素，且其预后明显差于单纯肝细胞癌。因此，误诊双原发肝癌可能会对治疗产生重要影响。
在本病例中，肝硬化背景下偶然发现的两个结节在影像学特征上存在显著差异，提示这两个肿瘤病变具有生物学差异。事实上，淋巴上皮瘤样胆管癌的影像学特征通常与传统肝内胆管癌相似；但也存在一些差异，比如光滑边缘、动脉期非环形高强化、无病灶周围强化及肝包膜回缩的发生率更高。因此，本病例强调了肝硬化肝脏出现多个结节时，尤其是结节间影像学特征存在差异时，进行准确影像学鉴别诊断和肝活检的重要性。
首次手术后疾病复发时，患者出现结肠转移。肝内胆管癌（iCC）常见的远处转移部位包括肝脏和远处淋巴结，其次是腹膜、肺、骨和脑。值得注意的是，结肠内转移十分罕见；据研究人员所知，文献中仅报道过 6 例相关病例。在这些有限的病例报道中，均未发现腹膜种植迹象，这提示结肠转移最可能的途径是血行播散。与此证据一致，尽管转移瘤切除术后随访时间较长，本病例也未出现腹膜转移迹象。此外，患者未接受过经动脉化疗栓塞治疗（该治疗可能引发逆行血行转移），这进一步支持了“结肠为原发罕见血行转移部位”的假设。
在预后方面，患者对包含多种化疗方案的多模式治疗策略表现出持久应答。这种治疗方式使患者在确诊转移性疾病后获得了极高的总生存率。与典型肝内胆管癌患者相比，该患者的长期生存以及对大多数转移性化疗方案的高敏感性使其成为特例。近期随机对照试验显示，完全切除的胆管癌（CC）患者中位预期总生存期约为 36-50 个月，而转移性胆管癌患者的中位总生存期则降至 11-13 个月。值得关注的是，该患者在确诊局限性肝脏疾病后约 65.7 个月、确诊转移性疾病后约 44.7 个月仍存活。部分研究表明，大多数肝淋巴上皮瘤样胆管癌（LEL-CC）患者预后良好，而转移性淋巴上皮瘤样胆管癌的相关报道显示，患者确诊后的中位总生存期为 13-100 个月。Huang YH等人近期开展的一项研究回顾性分析了 303 例肝内胆管癌病例，结果显示淋巴上皮瘤样胆管癌在EBV相关肝内胆管癌（EBVa-iCC）中更为常见，且EBV阳性淋巴上皮瘤样胆管癌患者的生存率显著高于传统EBV相关肝内胆管癌患者和非EBV相关肝内胆管癌患者。遗憾的是，目前关于EBV阴性淋巴上皮瘤样胆管癌预后的数据十分有限。尽管胃和肺的EBV相关恶性肿瘤患者预后优于EBV阴性患者，但Wang等人近期针对 13 例淋巴上皮瘤样胆管癌患者的研究显示，无EBV感染与更好的预后相关。然而，由于现有数据稀缺，还需要更多证据来证实淋巴上皮瘤样胆管癌与传统肝内胆管癌的预后差异，并明确EBV感染状态与预后的关系。
本病例中，EBER1/2原位杂交（ISH）结果呈阴性，证实患者的发病与EBV感染无关。相反，患者有长期丙型肝炎病毒（HCV）感染史，且未实现病毒清除，同时被诊断为肝硬化。既往研究显示，淋巴上皮瘤样胆管癌患者中HCV感染和肝硬化的患病率较低，分别约为 5%-7% 和 10%-15%。相反，约 27%-43% 的淋巴上皮瘤样胆管癌患者存在乙型肝炎病毒（HBV）感染，这提示HBV可能与EBV类似，在淋巴上皮瘤样胆管癌的肿瘤发生中发挥作用。相比之下，淋巴上皮瘤样肝细胞癌（LEL-HCC）患者中肝硬化、HCV感染和HBV感染的患病率更高，为 35%-45%（表1）。此外，绝大多数淋巴上皮瘤样肝细胞癌病例EBV呈阴性，这表明肝硬化而非潜在感染可能在疾病发病机制中起主导作用。从基础肝脏疾病来看，本病例更类似于淋巴上皮瘤样肝细胞癌，而非淋巴上皮瘤样胆管癌。尽管首次诊断时发现同步肝细胞癌，但多次手术标本的病理报告均证实了本病例中淋巴上皮瘤样胆管癌的胆管癌分化特征。
▲表1 文献报道的 EBV 阳性和 EBV 阴性 LEL-CC 和 LEL-HCC 病例的临床病理学和分子特征
有趣的是，本病例的基因组特征（MET、CCND1、FGF19、FGF3和FGF4扩增，NFKBIA及TERT启动子突变）同时与淋巴上皮瘤样肝细胞癌（LEL-HCC）和淋巴上皮瘤样胆管癌（LEL-CC）的分子图谱相似。Tsai等人近期的一项分析指出，TERT和TP53突变是LEL-CC中最常检测到的突变，而通常与胆管癌相关的基因改变，如IDH1、IDH2、ARID1A、ARID2和BAP1突变以及FGFR2融合，在LEL-CC中尚未见报道。
另一方面，正如Chan等人近期报道的那样，约 25% 的LEL-HCC病例在11q13.3位点存在局灶性扩增，该位点包含CCND1、FGF19和FGF4基因。这种基因改变在传统肝细胞癌中极少检测到。基因组特征与组织病理表型之间的密切关联可能表明，这些基因的转录产物可能在癌变过程中发挥作用，或许能为肿瘤细胞提供增殖优势。研究人员推测，这些基因变异也可能导致LEL-CC中典型的高免疫识别性以及免疫检查点抑制信号的激活。支持这一假设的是，癌症基因组图谱（TCGA）肝细胞癌数据集的数据显示，一组高表达检查点基因的肝细胞癌病例中，位于11q13.3位点的CCND1、FGF19、FGF4和MET基因扩增频率较高。
本病例表现出极高的PD-L1表达水平，提示与免疫逃逸相关的分子机制可能与抑制性免疫检查点的激活有关。近期数据显示，约 50%-75% 的LEL-CC相比传统肝内胆管癌（iCC）表现出更高的PD-L1表达。基于EBV感染的鼻咽癌（NPC）、EBV相关B细胞淋巴瘤、EBV相关胃癌以及EBV阳性霍奇金淋巴瘤中报道的高PD-L1水平，可以认为EBV相关癌症的慢性炎症环境可能促进PD-L1的上调以及PD-L1/PD-1轴的激活。有趣的是，TCGA胃癌数据集的数据显示，EBV阳性胃癌常出现9p24.1位点的扩增，该位点包含CD274和PDCD1LG2基因（分别编码PD-L1和PD-L2），这与更具免疫活性的表型相关。尽管LEL-HCC主要为EBV阴性，但与传统肝细胞癌相比，LEL-HCC中高PD-L1蛋白表达显著更高（约 65% vs. 6%）。这些数据进一步表明，在EBV阴性的淋巴上皮瘤样癌中，基因组改变可能同时调控免疫细胞募集和免疫逃逸。相反，在EBV阳性的淋巴上皮瘤样癌中，这些改变可能主要由EBV感染相关的基因组和表观遗传学变化驱动。
淋巴上皮瘤样癌中高免疫浸润与PD-L1高表达的结合表明，淋巴上皮瘤样特征可作为从抗PD-1/PD-L1治疗中获益的潜在标志物。相应地，既往研究已证实，免疫检查点抑制剂（ICIs）对高表达PD-L1的肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）有效。遗憾的是，关于免疫治疗在LEL-CC中疗效的证据十分有限，尽管部分报道显示出令人鼓舞的结果。可惜的是，我们的患者未接受免疫治疗，因为ICIs近期才在意大利获批并纳入医保用于胆管癌治疗，且仅对未接受过治疗的晚期患者或高微卫星不稳定性（MSI-H）患者开放。
总之，本病例的非典型临床特征和基因组图谱强调，LEL-CC应被视为一种独特类型的原发性肝癌。这种疾病需要进一步研究，以更好地了解其基因组和免疫学特征，从而推动有效、个性化治疗策略的开发。此外，本文分子检测所得的相关信息凸显了全面基因组检测在罕见病中的重要性。此类分析是深入了解罕见病临床和表型行为背后的分子机制、探索潜在有效个性化治疗方案的宝贵工具。
实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS（NGS方法学）均覆盖文中检出的MET、CCND1、FGF19、FGF3、FGF4、NFKBIA和TERT基因，辅助临床精准诊疗。此外，PD-L1蛋白表达检测（IHC方法学）、EBER原位杂交检测（CISH方法学）也可助力临床精准诊疗。
参考文献：
Chen, W., Liang, Y., Song炒股配资配资, Z. et al. Progressive ataxia caused by mutation of CACNA1A (c.3451G > A): a case report. Egypt J Med Hum Genet 26, 184 (2025). https://doi.org/10.1186/s43042-025-00812-6
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